2018年執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》輔導(dǎo)：藥物的手性特征

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。而值得注意的是這些藥物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，有時(shí)還會(huì)帶來(lái)代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

手性藥物的對(duì)映體之間藥物活性的差異主要有：

(1)對(duì)映體異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

這類(lèi)藥物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類(lèi)藥物。

多數(shù)Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥的兩對(duì)映體具有類(lèi)似的電生理活性。如對(duì)普羅帕酮抗心律失常的作用而言，其兩個(gè)對(duì)映體的作用是一致的。氟卡尼的兩個(gè)對(duì)映體，盡管在藥物動(dòng)力學(xué)方面存在立體選擇性差異，但對(duì)降低0相動(dòng)作最大電位和縮短動(dòng)作電位時(shí)程方面，兩對(duì)映體是相似的。

(2)對(duì)映體異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

如組胺類(lèi)抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體，產(chǎn)生的原因是由于分子中的手性碳原子離芳環(huán)近，對(duì)藥物受體相互作用產(chǎn)生空間選擇性。

(3)對(duì)映體異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性

這種情況比較多，例如抗高血壓藥物 L-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。氨己烯酸只有(S)-對(duì)映體是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑。產(chǎn)生這種嚴(yán)格的構(gòu)型與活性差異的原因，部分是來(lái)自受體對(duì)藥物的空間結(jié)構(gòu)要求比較嚴(yán)格。

(4)對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

這類(lèi)藥物的對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。(+)-哌西那朵具有阿片樣作用，而(-)-對(duì)映體則呈拮抗作用，即(+)-對(duì)映體是阿片受體激動(dòng)劑，而(-)體為阿片受體拮抗劑，但由于其(+)-對(duì)映體具有更強(qiáng)的作用，其外消旋體表現(xiàn)為部分激動(dòng)劑作用?？咕癫∷幵急乩ㄟ^(guò)作用于5-HT3受體而起效的，其中(R)-對(duì)映體為5-HT3受體拮抗劑，(S)-對(duì)映體為5-HT3受體激動(dòng)劑。如利尿藥依托唑啉的左旋體具有利尿作用，而其右旋體則有抗利尿作用;異丙腎上腺素，(R)/β-受體激動(dòng)作用，(S)/β-受體拮抗作用。

(5)對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性

這類(lèi)藥物通過(guò)作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。如右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥，這兩種對(duì)映體在臨床上用于不同的目的。右美沙芬右旋體鎮(zhèn)咳，左旋體具有麻醉作用;對(duì)映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。

(6)一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用

氯胺酮為中樞性麻醉藥物，只有(S)-(+)-對(duì)映體才具有麻醉作用，而(R)-(-)-對(duì)映體則產(chǎn)生中樞興奮作用，且具有致幻作用?？菇Y(jié)核病藥乙胺丁醇，D-對(duì)映體活性比L-對(duì)映體強(qiáng)200多倍，而毒性也較L-型小得多。丙胺卡因?yàn)榫致樗?，兩種對(duì)映體的作用相近，但(R)-(-)對(duì)映體在體內(nèi)迅速水解生成可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥的鄰甲苯胺，具有血液毒性。

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