執(zhí)業(yè)西藥師《西藥知識一》輔導(dǎo)：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

藥物的典型官能團(tuán)對生物活性影響

(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式大致可分為三種：

被動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體( pept1)是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體。pept1典型的底物為二肽、三肽類藥物，如抗腫瘤藥烏苯美司(二肽)。由于β-內(nèi)酰胺類抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( acei)、伐昔洛韋等藥物有類似于二肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此上述藥物也是pept1的底物。β-內(nèi)酰胺類抗生素和acei在臨床上不宜口服合用。

對于吸收較差的藥物，可通過結(jié)構(gòu)修飾的方法增加轉(zhuǎn)運(yùn)體對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。例如，將阿昔洛韋用l-纈氨酸酯化得到伐昔洛韋(前藥)，可使藥物通過pept1的吸收增加3~5倍，伐昔洛韋進(jìn)人體內(nèi)后經(jīng)酶水解得到阿昔洛韋，再經(jīng)磷酸化為三磷酸阿昔洛韋發(fā)揮抗病毒作用

(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

1. 對細(xì)胞色素p450的作用

cyp抑制劑大致可分為三種類型：

可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑

(1)對cyp有抑制作用

抗真菌藥物酮康唑?qū)yp51和cyp3a4可產(chǎn)生可逆性抑制作用。

胺類化合物均可轉(zhuǎn)化為亞硝基代謝中間體，與血紅素的鐵離子螯合產(chǎn)生抑制作用，如地爾硫革、丙咪嗪、尼卡地平等

(2) 對細(xì)胞色素p450的誘導(dǎo)作用

對乙酰氨基酚，在體內(nèi)經(jīng)cyp2e1代謝產(chǎn)生氫醌，正常情況下與谷胱甘肽作用后排泄。乙醇是cyp2e1的誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)該酶的活性增加。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酰氨基酚成分藥品的患者，如同時大量飲酒就會誘導(dǎo)cyp2e1酶的活性，增加氫醌的量，大量消耗體內(nèi)的谷胱甘肽，造成谷胱甘肽耗竭，增加了肝毒性。

2. 對心臟快速延遲整流鉀離子通道(herg)的影響

最常見的主要為心臟用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥，另外，非心臟用藥物中也有許多可抑制herg k+通道，如一些抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗抑郁藥、抗過敏藥、抗菌藥、局部麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗震顫麻痹藥、抗腫瘤藥、止吐藥和胃腸動力藥等。

(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

1. 共價鍵鍵合

共價鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式

例如：烷化劑類抗腫瘤藥物，與dna中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

2. 非共價鍵的鍵合 (可逆)

(1) 氫鍵

藥物分子與生物大分子之間：如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合‚藥物自身形成分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵，可以對藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。也會影響藥物的生物活性。

(2) 離子一偶極和偶極一偶極相互作用

(3) 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

(4) 疏水性相互作用

(5) 范德華引力：非共價鍵鍵合方式中最弱的一種

(四)藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

1. 對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

多數(shù)i類抗心律失常藥的兩對映體具有類似的電生理活性。如對普羅帕酮、氟卡尼

2. 對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體。芳基烷酸類抗炎藥物如萘普生，(s)-(+)-對映體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為(r) -(-)-對映體的10—20倍，這類藥物(r) -對映體往往在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為高活性(s) -對映體。

3. 對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

抗高血壓藥物l-甲基多巴，僅l-構(gòu)型的化合物有效?？拱d癇藥氨己烯酸只有(s) -對映體是gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制劑

4. 對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

5. 對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥。

對映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。

6. 一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用

氯胺酮為中樞性麻醉藥物，(s)-(+)-對映體具有麻醉作用，而(r)-(-)-對映體則產(chǎn)生中樞興奮作用。

抗結(jié)核病藥乙胺丁醇，d-對映體活性比l-對映體強(qiáng)200多倍，而毒性也較l-型小得多。

丙胺卡因為局麻藥，兩種對映體的作用相近，

但( r) -(-)對映體在體內(nèi)迅速水解，生成可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥的鄰甲苯胺，具有血液毒性

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