2018年執(zhí)業(yè)藥師考試重點(diǎn)輔導(dǎo)：藥物穩(wěn)定性及藥品有效期

藥物穩(wěn)定性及藥品有效期

藥物制劑穩(wěn)定性變化一般包括：

1.化學(xué)不穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià))、色澤產(chǎn)生變化。

2.物理不穩(wěn)定性是指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等

3.生物不穩(wěn)定性是指由于微生物污染滋長(zhǎng)，引起藥物的酶敗分解變質(zhì)。

(一)藥物的化學(xué)降解途徑

1.水解

水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)、酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。

2.氧化

(1)酚類藥物：這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。

(2)烯醇類：維生素c分子中有烯醇基，極易氧化

(3)其他類藥物

3.其他反應(yīng)

(1)異構(gòu)化：左旋腎上腺素、毛果蕓香堿

(2)聚合：氨芐西林濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的b-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物，此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物。這種高聚物可誘發(fā)和導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合。

(3)脫羧

(二)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

1.處方因素

(1)ph的影響：許多酯類、酰胺類藥物常受h+或oh-催化水解，此類藥物的水解速度，主要由ph決定

(2)廣義酸堿催化的影響：例如磷酸鹽、醋酸鹽緩沖劑對(duì)青霉素c水解的影響比枸櫞酸鹽大。

(3)溶劑的影響:處方中采用介電常數(shù)低的溶劑降低藥物分解的速度。苯巴比妥鈉注射液用介溶劑的影響電常數(shù)低丙二醇(60%)可使注射液穩(wěn)定性提高。

(4)離子強(qiáng)度的影響：若藥物與離子帶相同電荷時(shí)，則降解速度隨離子強(qiáng)度增加而增加;若藥物與離子帶相反電荷，離子強(qiáng)度增加，則降解速度降低;若藥物為中性分子，此時(shí)離子強(qiáng)度與降解速度無(wú)關(guān)。

(5)表面活性劑的影響

(6)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響

2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響

(1)溫度：一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。

(2)光線：酚類和分子中有雙鍵的藥物，例如：硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、潑尼松、葉酸、維生素a、維生素b、輔酶q10、硝苯吡啶

(3)空氣(氧)：氧化變質(zhì)，生產(chǎn)中注意脫氧。

(4)金屬離子：主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具，有催化作用

(5)濕度和水分：對(duì)固體制劑的影響較顯著

(6)包裝材料：特別是直接接觸藥品的包裝材料

(三)藥物制劑穩(wěn)定化方法

1.控制溫度：對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物滅菌時(shí)，一般應(yīng)選擇高溫短時(shí)間滅菌，滅菌后迅速冷卻;對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，則采用無(wú)菌操作及冷凍干燥。

2.調(diào)節(jié)ph

3.改變?nèi)軇涸谒泻懿环€(wěn)定的藥物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等極性溶劑，或在水溶液中加入適量的非水溶劑可延緩藥物的水解，減少藥物的降解速度。

4.控制水分及濕度

5.遮光：棕色包裝

6.驅(qū)逐氧氣：蒸餾水用前煮沸5分鐘;通入惰性氣體;真空包裝

7.加入抗氧劑或金屬離子絡(luò)合劑:

常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素c、半胱氨酸等。

常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對(duì)羥基茴香醚(bha)、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚(bht)、維生素e等。

常用的金屬離子絡(luò)合劑有依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石酸等

8.其他方法

(1)改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝：①制成固體制劑:青霉素類和頭孢菌素類制成注射用無(wú)菌粉針劑②制成微囊或包合物:維生素a制成微囊后穩(wěn)定性提高，維生素c、硫酸亞鐵制成微囊，可防止氧化。③采用直接壓片或包衣工藝

(2)制備穩(wěn)定的衍生物

(3)加入干燥劑及改善包裝：如用3%二氧化硅作干燥劑可提高阿司匹林的穩(wěn)定性

(四)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

1.影響因素試驗(yàn)，亦稱強(qiáng)化試驗(yàn)，是在高溫、高濕、強(qiáng)光的劇烈條件下考察影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物影響因素試驗(yàn)。采用一批樣品進(jìn)行，將原料藥供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)取樣，檢測(cè)其含量，并與0天比較。

2.加速試驗(yàn)：在超常試驗(yàn)條件下進(jìn)行試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)藥品在常溫條件下的穩(wěn)定性

3.長(zhǎng)期試驗(yàn)(留樣觀察法)

將樣品在接近實(shí)際貯存條件下貯藏，每隔一定時(shí)間取樣，按規(guī)定的考察項(xiàng)目，觀察測(cè)試樣品的外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量，根據(jù)考察結(jié)果，確定樣品的有效期。

(五)藥品有效期

藥品有效期：該藥品被批準(zhǔn)使用的期限，表示該藥品在規(guī)定的貯存條件下能夠保證質(zhì)量的期限。

對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱為十分之一衰期，記作t0.9，通常定義為有效期。恒溫時(shí)，。藥品標(biāo)簽中的具體標(biāo)注格式為“有效期至××××年××月”或者“有效期至××××年×x月××日”;也可以用數(shù)字和其他符號(hào)表示為“有效期至××××.××.”或者“有效期至××××/××/××”等。有效期至2006/07/08，則該藥品可使用至2006年7月8日

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